Barbiturates drug profile
Barbituriques: fiche drogue
Les barbituriques sont des substances de synthèse manufacturées comme médicaments. Ils agissent comme des dépresseurs de l’activité du système nerveux central. Le composé parent, l'acide barbiturique, a été synthétisé pour la première fois en 1864, mais le premier agent actif au plan pharmacologique, le barbital, n'a été produit qu'en 1881 et introduit en médecine en 1904. Le composé le plus largement utilisé, le phénobarbital, a été synthétisé en 1911 et a été utilisé pour la première fois en médecine clinique l'année suivante. Bien que quelques 2 500 dérivés aient été synthétisés, une cinquantaine d'entre eux seulement a été utilisée à des fins médicales.
L'utilisation de barbituriques comme sédatifs/hypnotiques a été largement supplantée par l'utilisation du groupe des benzodiazépines. Certains barbituriques sont actuellement largement utilisés dans le traitement de l'épilepsie, et des molécules à durée d'action plus courte sont utilisées en anesthésie. Douze barbituriques font l'objet d'un contrôle international.
Chimie
Les barbituriques actifs au plan pharmacologique dérivent de l'acide barbiturique (CAS 67-52-7), leur dénomination systématique complète (UICPA) est 2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione. Les différents médicaments portent divers substituants sur ce squelette de base, généralement en position 5.
Structure moléculaire: acide barbiturique
Le phénobarbital, également connu sous le nom de phénobarbitone (CAS 50-06-6), est le barbiturique le plus largement utilisé. La dénomination systématique selon l'UICPA est 5-éthyl-5-phényl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione. Il est également désigné par acide 5-éthyl-5-phénylbarbiturique.
Phénobarbital
Formule moléculaire: C12H12N2O3
Poids moléculaire: 232.2 g/mol
Forme physique
Comprimés, gélules, substances injectables, élixirs, suppositoires.
Pharmacologie
Les barbituriques représentent un groupe de dépresseurs du système nerveux central qui exercent des effets allant de la sédation légère à l'anesthésie générale. En fonction de leur rapidité d'action et de la durée de leurs effets, ils peuvent être classés comme composés à action ultra-rapide, rapide, intermédiaire et longue. Les composés portant un substituant de 5-phényle, par exemple le phénobarbital, exercent une activité anticonvulsive, ce qui s'avère utile dans le traitement de l'épilepsie. Les barbituriques agissent en renforçant l'action du GABA par liaison à un site du récepteur GABAA/canal chlorure, une propriété partagée avec les benzodiazépines; cependant, les sites de liaison des deux types de médicaments diffèrent, de sorte que l'action des barbituriques est moins spécifique. Il en résulte un index thérapeutique faible. Le risque de surdose qui en découle implique que leur utilisation comme agents sédatifs/hypnotiques n’est plus recommandée.
Les effets indésirables comprennent la somnolence, la sédation, l'incoordination suivie par une dépression respiratoire, des maux de tête, des troubles gastro-interstinaux, une confusion et des troubles de la mémoire. Les consommateurs peuvent sembler ivres, car ils éprouvent une excitation paradoxale ou des effets euphorisants comparables à ceux de la morphine. Il est rapporté que certains individus auraient consommé de 1,5 à 2,5 g par jour dans le but de maintenir un état d'intoxication apparenté à celui induit par l'alcool. Une dépression résiduelle du système nerveux central peut se produire le jour suivant la prise d'une dose hypnotique ce qui peut entraîner une altération du jugement et de la motricité fine (par exemple, pour la conduite de véhicules, l'utilisation de machines, etc.) sur une période de temps pouvant aller jusqu'à 22 heures.
Des décès accidentels et des tentatives de suicide impliquant des barbituriques ont été signalés. Une étude sur les surdoses fatales dues aux anxiolytiques et aux sédatifs au Royaume-Uni entre 1983 et 1999 a révélé 146,2 cas d'intoxications fatales par million de prescriptions de barbituriques contre seulement 7,4 par million pour les benzodiazépines. La dose létale varie de 2-3 g pour l'amobarbital et le pentobarbital à 6-10 g pour le phénobarbital. Les surdoses létales sont associées à des taux plasmatiques de 60 mg/l pour le phénobarbital, mais de seulement 10 mg/l pour les composés à courte durée d'action, tels que l'amobarbital et le pentobarbital. Les concentrations susceptibles d'entraîner la mort sont plus faibles en cas de présence simultanée d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, tels que les benzodiazépines. Les symptômes d'une surdose comprennent l'incoordination, des bredouillements, des difficultés à penser clairement, le coma, une dépression respiratoire et cardiovasculaire avec hypotension et état de choc entraînant une défaillance rénale et puis la mort.
L'utilisation régulière de doses de barbituriques, même thérapeutiques, est largement susceptible d'entraîner un développement de tolérance et de dépendance. Si une tolérance aux effets de sédation et d'intoxication se développe, la dose létale n'augmente pas de manière similaire. En conséquence, un empoisonnement aigu aux barbituriques peut se produire à tout moment dans le cadre d'une intoxication chronique. Un sevrage brutal des barbituriques peut mettre la vie en danger, contrairement au sevrage des opiacés. Les symptômes du sevrage sont semblables à ceux du sevrage alcoolique. L'individu devient agité, anxieux, tendu et affaibli, se plaint de crampes abdominales, de nausées et de vomissements. Les symptômes atteignent leur pic au cours des deuxième et troisième jours, stade auquel des convulsions peuvent se manifester. Jusqu'à 75 % des patients peuvent avoir une ou plusieurs crises et environ 66 % d'entre eux peuvent développer un délire perdurant plusieurs jours. Le délire s'apparente à celui observé parfois pendant le sevrage alcoolique (delirium tremens) et se traduit par de l'anxiété, une désorientation et des hallucinations visuelles. Au cours du délire, l'agitation et l'hyperthermie peuvent entraîner un épuisement, une défaillance cardiovasculaire et la mort. Mais cette fin n'est pas inévitable et les symptômes peuvent disparaître avec le temps (typiquement au bout de huit jours environ).
Tableau 1: Barbituriques sous contrôle international
| Nom | Nom chimique | Formule chimique | N° CAS | Contrôle (Tableau de la Convention des Nations Unies de 1971) |
Usage médical | Nom pharmaceutique |
| Allobarbital | Acide 5,5-diallylbarbiturique | C10H12N2O3 | 52-43-7 | IV | Insomnie | Dialog® |
| Amobarbital | Acide 5-ethyl-5-isopentylbarbiturique | C11H18N2O3 | 57-43-2 | III | Insomnie, sédation, crises | Amytal ® Tuinal ® |
| Barbital | Acide 5,5-diethylbarbiturique | C8H12N2O3 | 57-44-3 | IV | Insomnie | Malonal Veronal |
| Butalbital | Acide 5-allyl-5-isobutylbarbiturique | C11H16N2O3 | 77-26-9 | III | Lanorinal | |
| Butobarbital | Acide 5-butyl-5-ethylbarbiturique | C10H16N2O3 | 77-28-1 | IV | Insomnie, sédation | Soneryl® |
| Cyclobarbital | Acide 5-(1-cyclohexen-1-yl)-5-ethylbarbiturique | C12H16N2O3 | 52-31-3 | III | Cyclodorm® | |
| Méthylphénobarbital | Acide 5-ethyl-1-methyl-5-phenylbarbiturique | C13H14N2O3 | 115-38-8 | IV | Épilepsie, sédation, crises | Prominal® |
| Pentobarbital | Acide 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)barbiturique | C11H18N2O3 | 76-74-4 | III | Insomnie, sédation, crises | Nembutal® |
| Phénobarbital | Acide 5-ethyl-5-phenylbarbiturique | C12H12N2O3 | 50-06-6 | IV | Épilepsie | Luminal® Gardenal® |
| Secbutabarbital | Acide 5-sec-butyl-5-ethylbarbiturique | C10H16N2O3 | 125-40-6 | IV | Butabarb® | |
| Sécobarbital | Acide 5-allyl-5-(1-methylbutyl)barbiturique | C12H18N2O3 | 76-75-3 | II | Insomnie, sédation, crises | Quinalbarbitone Seconal® Tuinal® |
| Vinylbital | Acide 5-(1-methylbutyl)-5-vinylbarbiturique | C11H16N2O3 | 2430-49-1 | IV | Optanox® |
Synthèse
La synthèse des barbituriques est essentiellement réalisée par l'industrie pharmaceutique et chimique, mais des descriptions de leur synthèse à partir d'esters de malonyle appropriés et d'urée circulent sur Internet.
Mode de consommation
Les barbituriques sont généralement avalés sous forme de comprimés, mais ils peuvent être injectés à des fins médicales ou non médicales.
Autres dénominations
Il existe de nombreux synonymes et noms brevetés pour désigner les divers barbituriques. Les termes utilisés par les consommateurs sont, notamment, les barbs, downers, Christmas trees, blue heavens, blues, goof balls, blockbusters, pinks, rainbows, reds, red devils, reds and blues, sekkies, sleepers, yellow jackets, etc.
Analyse
Les barbituriques forment des solutions de couleurs violettes lorsqu'ils sont mélangés à une solution éthanolique de nitrate de cobalt et de pyrrolidine (test de Koppanyi-Zwikker). Le spectre de masse du phénobarbital révèle un ion principal à la valeur m/z = 204 et d'autres aux valeurs 117, 146, 161, 77 et 103. Les principaux ions pour l'amobarbital (poids moléculaire de 226,3) ont les valeurs 156, 141, 157, 41 et 55, tandis que ceux du thiopental (poids moléculaire de 242,3) ont les valeurs 172, 157, 173, 43 et 41.
Avec l'approche de chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, la limite de détection pour le phénobarbital dans l'urine ou dans le plasma est de 100 μg/l. Les concentrations thérapeutiques typiques sont de 2–30 mg/l, bien que des effets toxiques aient été signalés à des concentrations dans le sang de 4–90 mg/l et que des décés aient été constatés à des concentrations de 4–120 mg/l.
Contrôle
Douze barbituriques sont soumis à un contrôle international en vertu de la Convention des Nations unies de 1971 sur les substances psychotropes (voir Tableau 1). Le sécobarbital a été transféré du Tableau III au Tableau II en 1988 en raison d'un détournement de la fabrication licite vers le commerce illicite. L'amobarbital, le cyclobarbital et le pentobarbital ont été inscrits au Tableau III en 1971, puis le butalbital y a été ajouté en 1987. Les autres composés sont inscrits au Tableau IV. Le thiopental (CAS 76-75-5) n'est pas soumis au contrôle international.
Disponibilité des barbituriques pharmaceutiques
L'Organe International de Contrôle des Stupéfiants (OICS) a rapporté qu'en 2007, la production licite mondiale de barbituriques était d'au moins 543 tonnes, dont 447 tonnes comme phénobarbital. Seuls cinq des 12 barbituriques soumis au contrôle international constituaient 98,7 % de la production enregistrée entre 2003 et 2007. Le phénobarbital s'élevait à 78 % de la production, puis venaient le butalbital (8,6 %), le pentobarbital (6,9 %), le barbital (3 %) et l'amobarbital (2,6 %). Les principaux pays producteurs sont la Chine (50 %), l'Inde (11 %), la Fédération de Russie (10 %), les États-Unis (8 %), le Danemark (7 %) et la Hongrie (7 %).
Prévalence
Selon le rapport de l'OICS de 2010 (données de 2009), les pays d'Europe sont les principaux consommateurs de barbituriques prescrits, par habitant (1). Concernant la classe anti-épileptiques (comprenant essentiellement les barbituriques mais aussi des benzodiazepines), les pays détenant les taux de consommation les plus élevés sont la Bulgarie, l’Ukraine et la Lettonie.
Des données sur la prévalence de la consommation pour des adultes au cours des 12 derniers mois sont disponibles pour l'année 2008 uniquement pour la Bulgarie. Le pays a constaté une augmentation de la consommation de 1,2 % en 2005 à 2,7 % en 2008.
(1) Des taux de consommation élevés peuvent être des indicateurs de surprescription et/ou de détournement vers des voies illicites.
Usages médicaux
L'usage initial des barbituriques comme sédatifs/hypnotiques n'est plus recommandé en raison de leurs effets indésirables et du risque de dépendance. Les composés à action ultra-rapide, tels que le thiopental, qui est un analogue du pentobarbital dans lequel l'atome d'oxygène en position 2 est remplacé par un atome de soufre (CAS 76-75-5), et le méthohexital (CAS 151-83-7), sont utilisés en anesthésie, tandis que les dérivés à action longue, tels que le phénobarbital, sont utilisés dans le traitement de l'épilepsie et d'autres types de convulsions. Le phénobarbital peut être utilisé dans le traitement des symptômes de sevrage chez le nouveau-né dont la mère était dépendante de plusieurs substances pendant la grossesse. C'est la substance de choix pour le traitement du syndrome d'abstinence néonatale en cas de dépendance combinée ou de dépendance à la benzodiazépine. En médecine vétérinaire, le pentobarbital est utilisé comme anesthésique et pour l'euthanasie. Les barbituriques seraient également utilisés dans les injections létales pour les exécutions aux États-Unis, pour le suicide médicalement assisté, l'euthanasie et ce que l'on appelle le ‘sérum de vérité’ (thiopental).
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